RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 18/08/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RIMIFON 50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Isoniazide ....................................................................................................................................... 50,0 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement curatif de la tuberculose active pulmonaire ou extra-pulmonaire.

· Traitement de la primo-infection tuberculeuse symptomatique.

· Chimioprophylaxie:

o primo-infection tuberculeuse asymptomatique caractérisée par le virage des réactions cutanées tuberculiniques,

o personnes à risque de réactivation d´une tuberculose (enfant, sujet originaire d´un pays de forte endémie tuberculeuse, sujet traité par corticoïde ou immunosuppresseur, ou présentant un autre type d´immuno-dépression, personne vivant en situation de précarité)

o contage avec un tuberculeux bacillifère ou infection tuberculeuse latente diagnostiquée par une forte réaction cutanée à la tuberculine,

o antécédent de tuberculose traitée à l´époque pré-chimiothérapeutique.

· Exceptionnellement, traitement des infections à mycobactéries atypiques sensibles (sensibilité déterminée par la C.M.I.). Ce traitement repose sur une association d´antibiotiques actifs.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l´utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d´administration

Règles générales du traitement de la tuberculose.

Le traitement curatif de la tuberculose doit respecter les principales règles suivantes:

· un traitement bien conduit et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel;

· le traitement ne doit être administré qu´après preuve bactériologique de la tuberculose. L´examen bactériologique comprend systématiquement l´examen direct, la mise en culture et l´antibiogramme.

Toutefois, s´il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition, le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l´on disposera de la culture.

· Un traitement efficace doit:

o associer 3 antituberculeux (traitement d´attaque) jusqu´aux résultats de l´antibiogramme et pendant au moins deux mois pour éviter l´émergence d´une résistance, puis deux antituberculeux (traitement d´entretien).

o associer 4 antituberculeux en cas d´antécédent de tuberculose traitée ou de rechute.

o la phase d´attaque peut être poursuivie jusqu´à 3 mois si le résultat de l´antibiogramme n´est pas disponible.

o utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides à des doses efficaces, mais adaptées pour éviter tout surdosage).

o être administré en une seule prise quotidienne, de manière continue et pendant au moins 6 mois en cas de tri-ou-quadri-thérapie initiale de deux mois incluant au moins la rifampicine et le pyrazinamide; de 9 mois en cas de trithérapie initiale de deux mois n´incluant pas ces deux antibiotiques.

Posologie

4 à 5 mg/kg/jour chez l´adulte.

5 à 10 mg/kg/jour chez l´enfant en début de traitement sans dépasser 300 mg par jour.

En cas d´insuffisance hépatique, réduire les doses.

En cas d´insuffisance rénale sévère, ne pas dépasser la dose de 300 mg par jour.

Mode d´administration

Voie orale

En une seule prise, le matin à jeun.

Respecter 30 minutes avant la prise d´aliments.

En cas d´insuffisance rénale sévère:

Chez les patients dialysés, l´isoniazide doit être administré en fin de séance.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas:

· d´hypersensibilité connue à l´isoniazide ou à l´un des constituants,

· d´insuffisance hépatique sévère.

Ce médicament est déconseillé pendant l´allaitement et en association avec la carbamazépine et le disulfirame.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Mises en garde spéciales

L´isoniazide seul peut provoquer des crises convulsives, en cas de surdosage (acétyleurs lents) ou sur terrain prédisposé. Une surveillance étroite et l´administration concomitante d´anticonvulsivants sont essentielles, en cas de risque.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Précautions d´emploi

· Hépatotoxicité: la toxicité hépatique possible de l´isoniazide (en particulier au cours des trois premiers mois de traitement, et surtout en association avec la rifampicine et le pyrazinamide) doit entraîner une surveillance régulière des fonctions hépatiques: dosage hebdomadaire le premier mois, puis mensuel les mois suivants des transaminases, ou d´autres tests de cytolyse.
Une élévation modérée (< 3 fois la normale) ne nécessite pas l´interruption du traitement. Si l´augmentation du taux des transaminases est plus importante, il est nécessaire d´arrêter immédiatement le traitement.

· Neuropathies périphériques:

o examen clinique neurologique régulier,

o prudence particulière d´administration chez l´éthylique,

o administration de pyridoxine (vitamine B6).

· Insuffisance rénale sévère:voir rubrique 4.2.

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Associations déconseillées

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosages par inhibition du métabolisme hépatique.

+ Disulfirame

Troubles du comportement et de la coordination.

Associations faisant l´objet de précautions d’emploi

+ Aluminium (sels et hydroxydes)

Diminution de l´absorption digestive de l´isoniazide.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de l´isoniazide (plus de 2 heures, si possible).

+ Anesthésiques volatils halogénés

Potentialisation de l´effet hépatotoxique de l´isoniazide (avec formation accrue de métabolites toxiques de l´isoniazide).

En cas d´intervention programmée, par prudence arrêter le traitement par l´isoniazide une semaine avant l´intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

+ Glucocorticoïdes (décrit pour la prednisolone)

Diminution des concentrations plasmatiques de l´isoniazide. Mécanisme invoqué: augmentation du métabolisme hépatique de l´isoniazide et diminution de celui de glucocorticoïdes.

Surveillance clinique et biologique.

+ Kétoconazole

Diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole.

Espacer les prises des 2 anti-infectieux d´au moins 12 heures. Surveiller les concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter éventuellement la posologie.

+ Phénytoïne

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par l´isoniazide et après son arrêt.

+ Pyrazinamide

Addition des effets hépatotoxiques.

Surveillance clinique et biologique.

+ Rifampicine (et, par extrapolation, autres inducteurs enzymatiques)

Augmentation de l´hépatotoxicité de l´isoniazide (accélération de la formation de métabolites toxiques de l´isoniazide).

Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En cas d´hépatite, arrêter l´isoniazide.

+ Stavudine

Risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d´effets indésirables.

Surveillance clinique régulière.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l´INR

De nombreux cas d´augmentation de l´activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l´âge et l´état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l´INR. Cependant, certaines classes d´antibiotiques sont davantage impliquées: il s´agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Lorsque le traitement d´une tuberculose active est efficace, il ne doit pas être modifié par la survenue d´une grossesse. L´utilisation du Rimifon peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, en clinique, à ce jour, l´utilisation de l´isoniazide au cours d´un nombre limité de grossesses n´a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique, bien que les données animales aient mis en évidence un effet tératogène de l´isoniazide.

Une supplémentation maternelle en pyridoxine (vitamine B6) est recommandée au cours de la grossesse du fait de la survenue possible d´effets indésirables neurologiques chez le nouveau-né.

Allaitement

L´isoniazide passe dans le lait. L´allaitement est déconseillé du fait de la survenue possible d´effets indésirables neurologiques chez le nouveau-né allaité (voir rubrique 5.2).

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et (ou) à des doses élevées (supérieures à 10 mg/kg).

· Nausées, vomissements, douleurs épigastriques.

· Fièvre, myalgies, arthralgies ou anorexie.

· Hépatotoxicité: élévation relativement fréquente des transaminases. Rares hépatites aiguës (avec ou sans ictère), certaines pouvant être sévères.
L´hépatotoxicité est accrue par association à la rifampicine, par un mécanisme d´induction enzymatique. D´autres inducteurs enzymatiques pourraient avoir le même effet (barbituriques).

· Neurotoxicité: elle semble due au principe actif lui-même par carence en pyridoxine:

o neuropathie phériphérique, annoncée par des paresthésies distales qui surviennent surtout chez les acétyleurs lents, le dénutri et l´éthylique;

o troubles psychiques à type d´excitation neuropsychique: hyperactivité, euphorie, insomnie;

o convulsions, névrite et atrophie optiques ont été rapportées;

o sur terrain prédisposé, et en particulier lors d´association avec l´éthionamide, on a noté: accès maniaque, délires aigus ou dépressions.

· Hématotoxicité:

o anémie (aplasique, hémolytique, sidéroblastique), thrombopénie,

o agranulocytose, éosinophilie.

· Réactions d´hypersensibilité: fièvre, éruptions cutanées, acné, ictère ou hépatique, lymphadénite, éosinophilie, dyscrasie sanguine.

· Divers: syndrome rhumatoïde, algodystrophie (syndrome épaule-main), syndrome lupique.

4.9. Surdosage

Dose létale supérieure à 200 mg/kg.

L´absorption de dose massive entraîne des signes dont l´apparition se situe entre 1/2 et 3 h: nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations. Possibilité d´installation d´un coma convulsif, responsable d´anoxie pouvant entraîner la mort.

Sur le plan biologique, il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.

Le traitement se fait en centre spécialisé. Il comprend: lutte contre l´acidose, réanimation cardiorespiratoire, administration d´anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTITUBERCULEUX, Code ATC: J04AC01.

(J: Anti infectieux généraux à usage systémique)

Antibiotique bactéricide, agissant électivement sur les bacilles de Koch.

SPECTRE D´ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le pic de concentration maximale est atteint entre 1 heure et 2 heures après ingestion. A la 3ème heure, le taux sérique efficace doit être compris entre 1 et 2 microgramme/ml.

Diffusion excellente dans les tissus, les organes, la salive, les crachats, les fèces et dans tous les secteurs interstitiels, cérébro-spinal, péritonéal et pleural.

L´isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel, est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles, ce qui correspond à une ingestion quotidienne par le nourrisson d´environ 5 mg d´isoniazide (soit la moitié de la dose thérapeutique de l´enfant).

Métabolisme

L´isoniazide est métabolisé essentiellement par acétylation en acétylisoniazide. Ce métabolisme est stable chez un sujet donné et génétiquement déterminé. La demi-vie de l´isoniazide peut varier chez des sujets différents de 1 h à 6 h; deux pics de fréquence dans une population permettent de distinguer les «inactivateurs lents» et les «inactivateurs rapides». La détermination de la vitesse d´acétylation permettrait d´administrer à chaque sujet la plus petite dose active: cette dose est de l´ordre de 3 mg/kg pour les acétylateurs lents et de l´ordre de 6 mg/kg pour les acétylateurs rapides. L´acétylisoniazide est hydrolysé en acétylhydrazine qui est, en partie, transformé en un métabolite instable qui serait responsable de l´hépatotoxicité de l´isoniazide.

Elimination

· par voie urinaire sous forme active, 10 à 30 % (acétylateurs rapides ou lents),

· par voie biliaire sous forme métabolisée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

Tube en polypropylène de 200 comprimés fermé par un bouchon en polyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GALIEN LUXEMBOURG SARL

128 BOULEVARD DE LA PETRUSSE

2330 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 347 796-1: 200 comprimés en tube (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.