RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/04/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPIRONOLACTONE ARROW 75 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Spironolactone micronisée .................................................................................................................. 75 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l´hyperaldostéronisme primaire.

· Hyperaldostéronisme réactionnel à un traitement diurétique efficace.

· Hypertension artérielle essentielle.

· Etats œdémateux pouvant s´accompagner d´un hyperaldostéronisme secondaire:

o œdème et ascite de l´insuffisance cardiaque,

o ascite cirrhotique,

o syndrome néphrotique,

o œdème cyclique idiopathique.

· Thérapeutique adjuvante de la myasthénie: dans cette indication, la spironolactone est une médication permettant de maintenir le capital potassique et de diminuer les besoins exagérés de potassium.

4.2. Posologie et mode d´administration

Traitement de l´hyperaldostéronisme:

Le traitement usuel est de 300 mg par jour. Les doses seront adaptées en fonction de la réponse du malade.

Hypertension artérielle essentielle:

La dose initiale est de 50 mg par jour. Après 6 à 8 semaines de traitement, cette posologie sera augmentée si nécessaire à 75 mg par jour voire, après un nouveau palier de 6 à 8 semaines, à 100 mg par jour. A chaque étape, en cas de contrôle tensionnel insuffisant, comme alternative à l´augmentation posologique, un autre antihypertenseur pourra être associé.

Etat œdémateux et ascite de l´insuffisance cardiaque:

La spironolactone peut être administrée seule ou associée à un autre diurétique. La dose habituelle quotidienne est de 50 à 100 mg en continu.

Dans les cas sévères, la posologie peut être augmentée jusqu´à 300 mg, la dose d´entretien se situant entre 50 et 150 mg par jour.

Ascite cirrhotique:

· traitement d´attaque: 200 à 300 mg par jour,

· traitement d´entretien: 50 à 150 mg par jour.

Dans les deux cas, les doses seront adaptées à la réponse diurétique et au bilan électrolytique du malade.

Syndromes néphrotiques:

La dose moyenne est de 50 à 150 mg par jour.

Chez les enfants: 2 mg/kg en moyenne par 24 heures.

Œdèmes cycliques idiopathiques:

150 à 300 mg par jour au moment des poussées, puis 50 à 100 mg par jour en traitement d´entretien.

Myasthénie:

50 à 300 mg par jour en moyenne.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:

· insuffisance rénale sévère ou aiguë notamment: anurie, dysfonctionnement rénal à évolution rapide,

· hyperkaliémie,

· stade terminal de l´insuffisance hépatique,

· hypersensibilité à la spironolactone,

· associations à d´autres diurétiques hyperkaliémiants, aux sels de potassium (sauf en cas d´hypokaliémie) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé chez le cirrhotique quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/l et chez les sujets susceptibles de présenter une acidose.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d´emploi

Mises en garde spéciales

Hyperkaliémie

Toute prescription d´un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer une hyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d´association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenue d´évènements intercurrents (voir également rubriques 4.5).

Avant d´envisager une association de plusieurs médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque et l´existence d´alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d´hyperkaliémie à prendre en considération sont:

· diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans);

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou d´autres médicaments hyperkaliémiants et/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d´une hyperkaliémie: sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l´enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l´angiotensine II (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

· événements intercurrents, en particulier: déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l´état général (par exemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (par exemple: ischémie aiguë d´un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporter un ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de la natrémie, et de la fonction rénale:

· avant l´instauration du traitement puis une semaine à 15 jours après,

· de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification de traitement,
Puis en traitement d´entretien, les contrôles devront être réalisés régulièrement OU lors de la survenue d´un événement intercurrent.

· Un bilan hépatique est indispensable chez les malades graves.

Fonction rénale

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à la fonction rénale; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou une formule comme celle de Cockroft qui tient compte de l´âge, du poids et du sexe:

Cl cr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie

· Avec l´âge exprimé en années,

· Le poids en kg

· La créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85

L´attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Ce médicament contient 2 mg de potassium par comprimé: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hypokaliémiant.

4.5. Interactions avec d´autres médicaments et autres formes d´interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d´une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l´enzyme de conversion, les antagonistes de l´angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L´association de ces médicament majore le risque d´hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu´ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l´association d´un IEC et d´un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l´instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l´objet d´interactions spécifiques au rARROWard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu´ils sont associés à d´autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

Associations contre-indiquées

(sauf s´il existe une hypokaliémie)

+ Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) (amiloride, canréonate de potassium, triamtérène)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l´insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Sels de potassium

Hyperkaliémie potentiellement létale en particulier chez l´insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Associations déconseillées

+ Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l´insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémants).

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d´un régime désodé (diminution de l´excrétion urinaire du lithium).

Si l´association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Inhibiteurs de l´enzyme de conversion (sauf s´il existe une hypokaliémie)

Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l´insuffisance cardiaque:

Risque d´hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d´une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Antagonistes des récepteurs de l´angiotensine II (sauf s´il existe une hypokaliémie)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l´insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Associations faisant l´objet de précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux A.I.N.S). Par ailleurs, réduction de l´effet antihypertenseur.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Acétylsalicylique (acide)

Pour des doses anti-inflammatoires d´acide acétylsalicylique (= 1 g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour):

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l´effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Inhibiteurs de l´enzyme de conversion dans le cas de l´insuffisance cardiaque (traitée par l´association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses).

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses d´IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg en équivalent énalapril ou lisinopril.

Dans le cas du traitement de l´insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d´éjection < 35 % et préalablement traitée par l´association inhibiteur de conversion + diurétique de l´anse):

Risque d´hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l´absence d´hyperkaliémie et d´insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l´anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 micromoles/litre) chez l´homme et 12 mg/l (110 micromoles/litre) chez la femme.

+ Baclofène

Majoration de l´effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique du diurétique si nécessaire.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d´insuffisance rénale aiguë, en particulier lors d´utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Diurétiques hypokaliémiants

L´association rationnelle, utile pour certains patients, n´exclut pas la survenue d´hypokaliémie ou, en particulier chez l´insuffisant rénal et le diabétique, d´hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l´ E.C.G. et s´il y a lieu, reconsidérer le traitement.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d´hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Corticoïdes

Diminution de l´effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine

Majoration de l´effet hypotenseur. Risque majoré d´hypotension orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l´effet hypotenseur. Risque majoré d´hypotension orthostatique.

+ Amifostine

Majoration de l´hypotension par addition d´effets indésirables.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l´hyperkaliémie potentiellement létale.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études réalisées chez l´animal n´ont pas mis en évidence d´effet tératogène; toutefois à fortes doses une féminisation des fœtus mâles a été décrite lors de l´administration de spironolactone pendant toute la vie fœtale, c´est-à-dire après l´organogenèse.

En clinique, le risque n´est pas connu; cependant, à ce jour, aucun cas de féminisation des fœtus mâles n´a été rapporté.

En l´absence de données cliniques, la spironolactone est déconseillée pendant toute la grossesse et ne doit être réservée qu´aux indications où il n´existe aucune alternative thérapeutique.

En particulier, le traitement des œdèmes, de la rétention hydrosodée ou de l´HTA gravidique ne constituent pas une indication au traitement par diurétiques au cours de la grossesse car ceux -ci peuvent entraîner une ischémie fœtoplacentaire avec un risque d´hypotrophie fœtale.

Allaitement

La spironolactone est excrétée en faible quantité dans le lait maternel. Néanmoins, elle ne doit pas être utilisée en période d´allaitement en raison:

· d´une diminution voire d´une suppression de la sécrétion lactée,

· de ses effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie).

4.7. Effets sur l´aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique

Une gynécomastie peut apparaître lors de l´utilisation de la spironolactone: son développement semble être en relation aussi bien avec la posologie utilisée qu´avec la durée de la thérapeutique; elle est habituellement réversible à l´arrêt de l´administration de la spironolactone; cependant dans de rares cas elle peut persister.

D´autres effets indésirables rares et généralement réversibles à l´arrêt de la thérapeutique ont été rencontrés, il s´agit de:

· impuissance chez l´homme,

· troubles des règles chez la femme,

· intolérance digestive,

· éruption cutanée,

· somnolence,

· crampes des membres inférieurs.

Au plan biologique

Sous spironolactone, la kaliémie peut augmenter modérément. Des hyperkaliémies plus marquées sont rapportées chez l´insuffisant rénal et chez les patients sous supplémentation potassique ou sous IEC: bien que dans leur grande majorité, ces hyperkaliémies soient asymptomatiques, elles doivent être rapidement corrigées. En cas d´hyperkaliémie, le traitement par la spironolactone sera arrêté.

4.9. Surdosage

Symptômes:

· somnolence, nausées et vomissements, diarrhée.

· Les cas d´hyponatrémie ou d´hyperkaliémie sont rares.

Traitement:

· procéder à un lavage gastrique,

· corriger les éventuelles variations des électrolytes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTAGONISTES DE L´ALDOSTERONE,

Code ATC: C03DA01.

La spironolactone est un diurétique épargneur de potassium, antagoniste de l´aldostérone.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La spironolactone est absorbée au niveau gastro-intestinal.

Elle est rapidement transformée en métabolites sanguins, dont les deux principaux sont:

· la canrénone (ou aldadiène),

· le β OH thiométhyl dérivé, et plusieurs autres métabolites identifiés.

L´élimination de la spironolactone se fait par voie urinaire (31 pour cent en moyenne en 5 jours) et dans les fèces (22 pour cent en moyenne en 5 jours).

Les principaux métabolites urinaires sont:

· la canrénone, (ou aldadiène)

· l´ester glucuronide de canrénoate,

· le 6 β OH sulfoxide,

· le 6 β OH thiométhyl dérivé,

· le 15 α hydroxycanrénone.

L´effet maximal antiminéralocorticoïde de la spironolactone s´obtient au bout de 24 heures, son effet diurétique se prolonge de 24 à 48 heures.

La spironolactone ou ses métabolites peuvent traverser la barrière placentaire ou apparaître dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

La spironolactone est transformée partiellement dans l´organisme en canrénone ou aldadiène et en de nombreux métabolites, dont les plus actifs sont la spironolactone inchangée, le 7 α thioaldactone et le 7 α thiométhlaldactone.

Les tests de mutagénèse ont fourni des résultats divergents.

Certaines études de cancérogénèse réalisées avec la canrénone ont montré l´existence d´anomalies sans qu´il soit possible d´extrapoler les résultats à l´espèce humaine. Les études réalisées avec la spironolactone sont négatives.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: lactose monohydraté, amidon de riz, laurilsulfate de sodium, polacrilline potassique, stéarate de magnésium.

Pelliculage: copolymère de méthacrylate de butyle, de (2-diméthyl aminoéthyl) méthacrylate et de méthyl méthacrylate 1:2:1 (Eudragit E 100), talc.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l´emballage extérieur

20, 30, 60, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d´exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26, AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 360 577-8: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 360 578-4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 360 579-0: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 373 969-7: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 373 970-5: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 564 411-0: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.